QC電子實驗記錄本中的王者,歸來!

說起QC實驗室用的電子實驗記錄系統(ELN),如果對實驗室信息化有過一定了解的話,一定知道Velquest SmartLab LES。畢竟,這款軟件從出現到廣泛接受已經將近20年歷史了。LES是Laboratory Execution System(實驗室執行系統)的縮寫。這一概念最早是Velquest公司提出來的。LES的理念完美體現了數據完整性要求的ALCOA+CCEA原則。

Velquest同時也是LES概念的早期實踐者。相對于生產領域眾所周知的MES,LES是重度垂直的小眾領域。Velquest 在自己專注的QC實驗室電子化記錄領域,一騎絕塵,成為這個領域無可置疑的領導者。其所提倡的方法可執行性,方法中步驟邏輯順序控制,方法模塊的復用,儀器數據的解析仍然是同類軟件競相模仿的對象。

Velquest在1999年的元旦成立于美國Hopkinton。公司成立的當天同時也獲得了50萬美元的種子輪融資。隨后的2001年,A輪融到了200萬美元。相較于今天互聯網企業的持續燒錢,Velquest很快就實現了B2B盈利。其提出的”Automated Compliance”俘獲了眾多QC實驗室管理者的心,很快占領了制藥行業的頭部企業的市場,如輝瑞,阿斯利康,禮來,施貴寶,默克、葛蘭素史克。將業務專注于重度垂直領域,創造壟斷性的產品是Velquest成功的訣竅。在Velquest成立之時,也是ELN系統(電子實驗記錄系統)剛剛興起的時候,然而,眾多的早期ELN軟件開發商都將重點放在研發領域,畢竟電子化的可讀性,數據重復利用,知識傳遞對于研發領域更加具有現實意義,生產領域的電子化,合規性建設還沒有像現在這樣深入人心。在當時的年代背景下,適合于QC實驗室使用的ELN幾乎沒有。

Velquest 開發的第一款產品就是Smartlab LES,同時也是其最成功的產品。其成功之處在于巧妙地結合了用戶電子版的SOP,將可執行性融入其中。其產品的理念來源于分析實驗室的實際操作過程。當時一些實驗室管理效率高的企業,除了編寫詳實可操作性高的SOP,還會配套設計相應的記錄模板。在實驗過程中,實驗人員將過程結果記錄在這些精心設計的記錄模板中,從而大量減少重復性的文字書寫工作。在那個時候,用Excel設計各種精巧的計算模板是十分讓人覺得傲嬌的事情。Excel的使用水準成了各個實驗室管理水平的重要指標。精雕細琢的電子表格模板甚至可以成為藝術品,當然也帶來了工作效率的快速提升。然而,隨著Excel表格使用的增多,大家也發現分散的文件管理,版本控制以及Excel表格本身的一些固有合規缺陷與愈來愈嚴格的監管不相符。一些幫助Excel合規的軟件也涌現在這青黃不接之時。

受到這些為SOP而設計的記錄表單的啟發,Velquest將這些表單中需要記錄的數據進一步拆分成不同的功能單元(Block),并將其與具體的SOP某個部分結合起來。與用Excel電子表格單元格記錄數據不一樣,SmartLab為各個功能單元設計了不同的數據字段用于獲取數據,這些數據字段可以手寫,也可由儀器直接讀取。SmartLab中的Block(塊)分為四個層次,從低到高分別是Functions->Units->Sections->Methods,從左往右,是多對1的關系,例如Units就由多個Functions組成,Methods就由多個Section組成。用戶將不同層次block重新排列組合,就能建立一個方法樹。一個方法由若干步驟組成。將新建方法中的各個Block再拖動到Word方法中的特定位置,就代表從該位置開始要記錄數據到對應的Block中。

下圖來源于Velquest SmartLab LES 說明書

QC電子實驗記錄本中的王者,歸來!

就像下面的圖中看到的,做到哪一步系統就會把對應SOP中的部分標黃,窗口下方則會出現Block中定義的需要記錄數據的變量。可以想象SOP中的各個部分都與方法樹的各個Block建立了對應關系,就像書簽一樣。而方法樹中的各個Block之間可以建立邏輯關系,例如順序關系,或者是邏輯跳轉關系。分析人員由方法樹中設置的順序引導完成分析實驗。這樣就實現了SOP與可執行性的結合。

QC電子實驗記錄本中的王者,歸來!

在QC實驗室的ELN上獲得巨大成功后,像很多一開始業務聚焦的公司一樣,Velquest開始拓展新的業務機會。實驗室雖小,但五臟俱全。ELN是實驗室重度使用的軟件,并且與方方面面都有交叉。實驗過程中需要使用到樣品,試劑,物料,儀器及其數據。ELN需要與外圍對接的系統太多。面對眾多供應商的差異化系統,集成的工作十分繁瑣,而且效果還差強人意。處于這樣一種境地,Velquest開始開疆拓土,向傳統的LIMS宣戰。Velquest誕生之際,正是大興之時。LIMS的功能框架在那時已經非常成熟。成熟也代表了框架的剛性。側重于實驗室管理功能的LIMS總是無法觸及到分析的前線,無法照顧到末端需求。LIMS對分析實驗的執行過程的管控一直鞭長莫及。

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在決定跨界之后,Velquest的產品,除了最成功的Procedure execution ,還陸續開發了GMP LIMS,Instrument data collection, Calibration management ,Chemical inventory, Stability Specification management, environmental monitoring等系列產品。人們慢慢會發現,那些本意采用ELN去彌補LIMS功能缺點的客戶,開始逐步地用ELN中的功能去替代LIMS中的功能。而那些本來就沒有采用LIMS的客戶,在購買了Velquset SmartLab之后,發現根本不需要再去購買LIMS了。Velquest以潤物細無聲的方式逐漸蠶食LIMS的市場。這名不見經傳的跨界者,開始讓目空一切的LIMS廠商刮目相看,甚至倒逼傳統的LIMS產品轉型,不斷增加ELN方面的功能,這已經是后話了。不過,LIMS有LIMS的打法,很多都以實驗室分析人員倍感親切的電子表格為入口,在已有的LIMS的用戶中迅速占據ELN的空間。

下圖是當年Vequest公司描述的現在與未來的藍圖,怎么不讓一眾LIMS擔心。

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談到Velquest,另一家同時代的公司Labtronics也發布了一款QC專用的ELN,名為Nexxis LES.到2011年被收購時止,這是一家有著25年歷史的加拿大公司。與Velquest公司的策略一致,Nexxis的產品還有很多,如Chemical inventory manager, Calibration manager, SDMS, Sample tracker。Nexxis LES是一款基于微軟.net framework平臺開發的三層架構的BS系統。在那個CS架構占主流的時代,Nexxis采用瀏覽器訪問的瘦客戶端模式是十分先進的,代表了歷史前進的方向。可惜那時Web技術不如現在的成熟,Nexxis的理念過于超前,競爭不過Velquest。Labtronics還有一款在業界聞名遐邇的軟件叫LIMSlink,在儀器數據采集和數據解析方面可稱得上是業界標桿。很多同業公司甚至會從Labtronics購買LIMSlink模塊用于儀連接。

Labtronics于2001年被PE收購之后的命運多舛,很快就寂然無聲。實驗室軟件方面的公司,被儀器公司收購,買賣劃算,但后續多半沉淪。早期的QC ELN(LES)產品,只此絕代雙驕,再無傳奇。

相比Labtronics,Velquest倒選擇了一個比較好的買主Accelrys公司。2011年12月底,Accelrys以3500萬美元收購了Velquest,用于補充其在QC實驗室信息化方面的短板。加上2013年收購的Qumas(質量與合規管理產品),Accelrys在QA和QC兩塊完成了產品布局。

Accelrys不停地收購,并購,看到什么好地就往自己貨倉里扔,都來不及清點一下自己倉庫里都還有些什么壓倉底的陳貨,尤其是那些已經轉了好幾手的存貨。如果Accelrys在2011年盤盤庫,可能會發現那些存貨里未必沒有可以完美地用來實現QC SOP執行的工具。

花開兩朵,各表一枝。這事要從1998年說起。也就是在Velquest公司成立之前的那一年,一家叫Intellichem的公司在美國Bend成立。從名字上看,這家公司是做化學信息智能的,但本質上做的是一個非常細分的領域:化學工藝開發與試生產的電子實驗記錄本。Intellichem為化學藥從小試到中試,到放大試生產中的技術轉移,工藝流程設計,批記錄生成與審批,提供了一種便捷高效的工具。Intellichem的ELN很快應用在了輝瑞,施貴寶,默克,阿斯利康等知名企業的工藝開發部門,并贏得十分好的用戶口碑。與Velquest相似,Intellichem涉足的也是藥物研發生產需要高度合規的部分。前者專注于分析方法執行,后者專注于批生產工藝的執行。不論是分析的方法還是工藝的方法,本質上都是方法的執行,具有高度的相似性。然而兩家公司竟然都沒有窺探對方的領域,井水不犯河水。

值得注意的是,Intellichem早期的成功在于部分引入了ISA88標準(通常稱為S88標準)。S88定義了批生產過程、設備控制模型和術語的國際標準,自從1995年發布以來,在批生產工業領域得到了國際上的廣泛接受。S88標準共分為4個部分,分別對應批處理控制定義、批處理的模型、配方(Recipe)管理以及對生產記錄的執行。S88標準的目的在于為批生產工業領域制定一個統一的模型,從而給生產過程增加一定的柔性。其主要概念是把設備的控制和生產的過程相分離,這就是使得:使用相同的設備,執行不同的過程,生產不同的產品成為可能。工藝優化人員可以專注于工藝流程的設計,設備控制人員可以專注于設備的操作方法。

S88定義了程序控制模型(Procedural Control Model)、物理模型(Physical Model)和過程模型(Process Model)。程序控制模型說明做一件事需要哪些步驟以及這些步驟之間的關系,是剝離了設備具體操作的純粹工藝流程。物理模型說明了具體可用的設備及操作方法。程序控制模型與物理模型相結合,便能實現完整的生產任務,即對應過程模型(Process model)。

下面是一個典型的程序控制模型。該模型是對一個化學藥生產過程單元的描述。從左到右依次為Procedure->Unit Procedure->Operations->Phases,到了Phases階段,對工藝控制步驟給出了模型中最小粒度的說明,但具體而言,如何打開閥門(Open Valves),如何確定液面高度(Specify Level),如何關閉閥門(Close Valves)則需要結合具體設備操作說明。由此,程序控制模型中的Phase與設備具體操作的Phase結合就能構成過程模型中的過程動作(Process action)。

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過程操作(Process Operation)是由一個或幾個過程動作(Process Action)組成的比較大的加工活動,它通常會使待加工的物料發生化學或物理變化;過程階段是由一個或幾個過程操作組成的、相對獨立的加工活動;過程由一個或幾個過程階段組成,最終完成一次批量生產。過程操作可以是純粹的人工操作,也可能是與儀器設備結合的操作。

例如,對于下面列表中,左邊欄為化學反應過程的一般化描述,右邊欄則對該反應過程進行分解與模塊化的描述??此苾蓚€不同的反應過程,分解之后就會發現都是由一系列相同的單元操作構成的,例如投料,加熱,冷卻,反應、收料、洗滌、過濾、攪拌等,不同的只不過是參數而已。

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說了這么多關于S88的理論,我們回到Intellichem的Process Notebook上來。下面是該軟件早期的截圖,其中就體現了物料的規劃,設備的配置,單元過程及單元操作的建立。在Process Builder窗口中,通過拖拽Unit Procedure或者Process operation,并修改相關的屬性,就能快速建立一個工藝流程。因為不涉及到自動化的設備控制,Process NoteBook單獨設置了設備模塊管理各個設備的參數,供各個Recipe調用,體現了簡化的S88中設備與工藝相分離的原則。Process Notebook在功能上十分完備,包括自動的工藝流程圖報告,以及批記錄的生成并可以進入審批工作流程。如果大家注意到窗口的左上角最后一個單詞”Compose”,這和本文最終的主角有關。

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為Recipe配置設備
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生成流程圖(下圖)
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生成批記錄(下圖)
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Intellichem作為一家50人左右的小規模公司,做出的產品非常成功。在客戶的撮合下,2004年Symyx(SMMX)公司以2890萬美元的價格收購了Intellichem。Symyx公司在研發信息化發展上是赫赫有名的。其發展史就是一部收購史。Symyx公司一直專注于藥物研發上游的信息化,其開發的電子實驗記錄系統,藥物篩選管理系統,孔板管理系統,化合物管理系統,化合物注冊系統,化合物庫存系統,以及各種數據庫在各大制藥企業都占據了非常大的份額。湊巧的是,有家公司買了Symyx的ELN用于早期的藥物化學研究,也買了Intellichem的Process Notebook用于下游工藝開發研究。下游的工藝中試,放大需要與上游的小試進行技術的轉移,因此對兩個系統在數據交換上提出了要求。兩個系統珠聯璧合,由此就誕生了后來的佳話。

Intellichem被收編之后,Process Notebook獨立發展了一段時間。后來Symyx公司調整產品策略,要做一個All in One的電子實驗記錄系統,把此前所有收購過來的電子實驗記錄類產品融入到一個產品中去,由此誕生了在全球ELN市場三分天下的Symyx Notebook。

Symyx Notebook沒有消化Process Notebook中的全部精華,甚至說丟掉了很多重要的東西。在下面的截圖中,Symyx Notebook延續了定義Operation,并通過拖拽的方式生成Recipe的操作過程。Recipe中的[ ]表示執行時需要用戶輸入的數據,類似于一個占位符。

Symyx Notebook中的Recipe構建(下圖)

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在Symyx Notebook中Recipe的執行(下圖)

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Record Actuals節中是在執行過程中需要填入的實際值。填入的值會自動體現到操作說明中的[ ]中,使得記錄與背景文字融為一體。Observation中是針對該步操作現象的觀察記錄。用戶點擊”Complete Operation”就可以進入到下一步。

Symyx作為一家納斯達克的上市公司,一直忙于收購,最終也沒有逃脫被收購的命運。2010年7月,Accelrys與Symyx合并(名字還是叫Accelrys),成為了實驗室信息化、以及生命科學仿真模擬領域最大的軟件公司。隨后,Accelrys陸續收購Velquest、Qumas,Discoverant,完成了其從藥物早期研發到生產質量管理的全面產品線。直到2014年,Accelrys被法國達索系統以7.4億美元收購,成為其Biovia子品牌。

投身于全球最大的工業軟件公司,應該說是Accelrys的良好歸宿。海納百川,萬法皆通。達索系統畢竟是專心專意做軟件的公司。

再說之前被Acclerys公司收購的Velquest,與Accelrys自身的產品體系親緣性比較遠,幾年下來,除了換了Logo, Velquest本身沒有太大變化。20年江湖風雨,IT技術日新月異,Velquest SmartLab LES已經老了。從誕生到現在,Smartlab LES采取的還是胖客戶端模式。界面風格以如今的互聯網標準是可以送進博物館供人瞻仰的。從軟件的核心概念來講,SmartLab雖然采取了模塊化以及重用的思想,但還是基于樸素的SOP數據記錄表單的原型,與S88這種具有廣泛工業化基礎的框架相比,還是落了下風。

而對于Intellichem來說,分析方法的執行只是不同于生產的另一種過程,而且也是基于批次的。用Intellichem去實現Velquest的功能幾乎沒有任何阻力。時過境遷,Intellichem的理念是先進的,但所用IT技術卻已經十分陳舊了。

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十年磨一劍,霜刃未曾試。

今日把試君,誰為不平事?

在收購與再收購的混亂中沉寂幾年之后,加入達索系統后的Biovia拿出了純軟件公司對新技術追求的執著,把Intellichem的S88方法論,結合Velquest SmartLab對QC實驗室電子化記錄需求的理解,融合了新的IT技術,推出了大一統的產品:基于BS架構的Compose/Capture(Compose是方法的編輯器,Capture是執行過程中的數據的捕獲器),既能適合分析實驗室的無紙化記錄,也能用于工藝過程記錄,任督二脈徹底打通。

移動應用是Compose/Caputure的一大特色

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一個分析檢測的SOP的基本構成如下圖所示。

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為了將S88體現到分析的SOP中去,需要分析每個SOP中的總體結構,過程描述,相關SOP的引用情況,各個步驟之間的內在邏輯順序,計算處理方法,從而總結每個SOP的共同點和特殊點。如果沒有S88的觀念,大略看上去每個SOP都不一樣,但是當我們對其結構進行剖析時,粒度細到一定程度了,就會發現只是用了不同種類和數量的積木顆粒,搭出了不一樣的形狀?;麨榱?,然后零件多了,就能拼接出更多的形狀。與樂高積木不同的是,這些S88積木顆粒的個數是永遠用不完的。小顆粒還可以拼接成大顆粒的半成品,而對應的小顆粒不會減少,而得到的大顆粒亦可以無限次使用。

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下面對一個簡單的樣品處理過程進行拆分。

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以卡爾費休水分測定儀測定水分為例,不論做多少次水分測定,用戶無一例外的會填寫實驗背景,所用設備,材料,實驗前的準備工作??栙M休水分測定的方法參數的三個Action:取滴定管,稱量,攪拌。然后再在這些動作中設定動作變量。詳細的舉例可以參考下圖。這樣一來,不管什么項目,什么產品,通過修改這幾個方法參數都可以適用。

QC電子實驗記錄本中的王者,歸來!

Compose /Capture中每個Action可由文字描述和變量組成。變量又可分為計劃量和實際量。實際量在Recipe執行過程中去記錄。計劃量根據產品的不同去設置,并可定義是否可倍數放大。大家知道工藝是需要從小試,到中試,到放大的,這過程中往往需要對相關物料量進行等比例提高,而另外一些變量,例如溫度,則是一個不可放大的變量。這一點也適用于分析實驗室的溶液配制環節。在制定配制溶液的Recipe中,在每步中設定可以放大或縮小的量。用戶在執行某個Recipe時,根據需要配制的溶液總量,設定放大倍數,則所有步驟中的計劃指示量都會同步變化,用戶只需要按程序給定數量執行取樣即可,不用再去小心計算。

除了對工藝縱向上的分解,Compose/Capture還按照S88定義了四種不同類型的配方(Recipe),從上至下依次是通用配方(General Recipe),站點配方(site Recipe),主配方(Master Recipe),批次配方(Control Recipe)。通用方法可以使得企業在一個共同產品描述的環境下工作,它可以用于不同的地點,這一信息還可以用一種標準的方式轉換成站點配方(例如添加站點相關的能力項,度量單位,語言等),產品配方及批次配方。四種不同配方的區別與附屬關系見下圖:

QC電子實驗記錄本中的王者,歸來!

在進行工藝分析的基礎上,對工藝流程中的設備進行劃分和組合。本著平衡靈活性和簡單原則,定制相應的流程功能組,也就是基于子設備的思想在 Unit 中分解單元操作和階段。在需要生產新的產品時,在配方編輯器中利用已建立好的主配方程序,根據新產品的要求來調整單元操作和階段的執行順序和以及配方參數,從而完成新配方的生成。這體現了ISA S88標準中配方與設備相分離的原則。這種方法也使得研發部門和生產部門的溝通變得容易,即使這些部門位于不同國家,使用不同的語言。市面上基于S88標準的工藝流程設計軟件還有很多。在共同的框架下,各個系統之間的集成也會變得更加簡單。

制藥行業因為合規等問題,一直以來都被認為是十分保守的行業,這樣也帶動相關的軟件供應商偏向于保守。很多年下來,產品都不會去嘗試更新的技術,更遑論大刀闊斧的底層重構,全新的界面設計。但我們看到,Compose/Capture,全新的QC實驗室ELN/LES系統,做到了這一點。

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