當我們談QC ELN時我們會談些什么

當我們談QC ELN時我們會談些什么

ELN(電子實驗記錄本)的概念始于上個世紀90年代初。1993年8月在美國化學會的一次全國性會議上花了足足一天的時間討論未來使用電子實驗記錄本的美好場景。而在去年(2018)的8月,Nature上還發表了一篇名為:“How to pick an electronic laboratory notebook?”的文章。經過近30年的發展,ELN也開始同LIMS一樣,成為實驗室信息化的重要組成部分。

當我們談QC ELN時我們會談些什么

傳統的研發型ELN(電子實驗記錄)系統的主要目標價值在知識的重復利用。實驗記錄電子化后,方便閱讀,檢索,有利于項目經驗的傳承和分享,因此研發ELN又被歸類為知識管理系統。20世紀以來,在研發型ELN紛紛向專業化轉型之際,有一個分支卻在傳統ELN不涉足的領域自成一派,從此大放異彩。這個領域就是GMP QC使用的ELN,更多的時候被稱為LES。LES早期也叫方法執行系統(Method Execution System、方法執行系統),后發現與MES的簡寫重疊,為了體現實驗室特色,改名叫LES(Laboratory Execution System,實驗室執行系統)。

QC實驗室一般都是基于既定的分析方法進行檢測,發揮的自由度遠低于研發分析實驗室,更強調對SOP的嚴格執行。實驗過程是高度固化的步驟,在知識重復利用上的價值遠低于研發型的ELN。對于QC實驗室而言,除了紙質記錄轉為電子記錄的通用優勢之外,QC ELN的核心價值又在哪里呢?

我們先來談談僅僅把紙質記錄電子化就能帶來的好處上。僅僅摒棄紙質記錄,轉向電子記錄,帶來的好處就已經不少。后面再談談LES的特色功能在合規與效率方面帶來的提升。

當我們談QC ELN時我們會談些什么

  • 消除字跡難以辨認的問題 – 即使是最簡單的電子工作表,也能解決手寫記錄難以閱讀的問題。
  • 消除丟失或損壞數據記錄媒介的風險 – 紙質表格極易被錯放或暴露于實驗室中的各種不利環境中。電子表單則沒有這種風險。當然,我們需要注意的是,采用電子記錄所需要的電子設備仍有可能被各種試劑損壞或污染,但此舉并不會損毀數據,只會縮短電子設備的使用壽命。一般建議采用工業級的手持設備。當我們談QC ELN時我們會談些什么
  • 簡化檢驗記錄的生命周期管理 – 即使我們假設紙質記錄永遠不會丟失或損壞,其在業務流程中仍然需要不斷地流動,例如實驗人員需要攜帶紙質記錄穿梭于不同的操作場地,需要給審核人復核簽字,后期還要歸檔存儲。在走紙質流程時,了解某份記錄在流程中的哪個節點并不容易。
  • 降低存儲和檢索成本 – 從紙質文檔到電子文檔不僅節省物理存儲成本,還可以通過直接在線訪問數據來縮短文檔檢索時間。
  • 提供更好的數據訪問 – 使用紙質系統,想要調閱一份數據可能非常費勁,包括流程上的,查找上的。相比之下,電子數據存儲在數據庫中,在系統中可以立即訪問閱覽。

以上是紙質記錄切換到電子記錄最基本的益處。不管是研發的ELN還是生產的ELN,這些都是基本的共同點。即便用Word模板記錄也能帶來這些好處。研發型的ELN已經經過好幾代的演化,從最早的采用基礎的字處理軟件進行記錄并采用文檔管理系統進行版本管理,到后來演化出越來越多學科專屬性的功能,例如化學反應的計量自動化,制劑配方管理與計算,融合進S88標準的工藝優化,藥物篩選等。QC實驗室的ELN出現得稍晚,但在一些先進產品的引領下,將業務特點與 cGMP理念融合,獨辟蹊徑,走出了一條具有GMP 鮮明特色的教條主義道路。夏日天長,庭院蟬鳴,接下來我們談談LES的那些雕蟲小技。

自動化功能

 

  • 自動計算–在電子表單中嵌入公式,包括重量校正,應用稀釋因子和結果的平均值計算。在電子表單中自動執行這些功能不僅可以節省時間,還可以將計算錯誤率降低為0,并省掉了手動復核的工作。
  • 直接采集數據–天平的稱量結果既可手動輸入,也可自動讀取。業界有一個經驗法則,即每謄抄一次都會有3%到5%的錯誤率。通過將數據直接從實驗室儀器采集到LES中,可以將這一環節的出錯率降為0.對于基于文件的數據,要求LES能夠快速建立新型儀器文件提取數據的方法。
  • 自動限度檢查–與檢測標準進行關聯,如果超出限制,可以突出顯示,以便分析人員及時發現偏差。如果樣品未通過限度檢查,可立即采取預定措施:如重新運行樣品或及時保留相關材料以備偏差調查。LES普遍都提供了Review by Exception功能,將所有發生偏差的地方以醒目顏色標識。

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方法執行控制

以檢測方法SOP為中心,進行方法的執行控制是LES系統的重頭戲,是GMP QC ELN(LES)區別于研發型ELN的重要方面,同時也是LES系統的核心價值所在,其包括兩個方面的控制。

1.順序控制

在電子化的SOP中加一個邏輯控制層來控制數據的填寫順序,以確保SOP被每個分析人員終如一地執行。例如只允許分析人員在當前步驟的所有前提要求完全滿足時才能轉到下一步。例如,下圖顯示了分析人員在沒有輸入緩沖液批號的情況下嘗試對第一個緩沖液進行pH讀數時生成的錯誤消息。同時,在第一次讀取成功完成之前,分析人員無法繼續讀取下一個緩沖液的讀數。通過對工作序列的嚴格控制,使得分析人員犯錯的幾率大大降低,新手也更容易上手。

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2.條件分支控制

條件分支控制類似于程序編寫中的(IF then …else語句)。LES將SOP要求和系統流程關聯起來,建立一個條件判斷型的決策樹。如果發生特定情況,比如干燥失重檢查法中,干燥至恒重的第二次及以后多次稱重,以及儀器需要校準或結果超出規范,可將實驗記錄過程自動關聯到該條件下的工作步驟上。例如,如果需要重新校準天平,LES工作界面可以自動導向到相應的校準程序,校準合格后才能繼續進行下一步驟的分析。對分析執行的實時控制可確保始終合規遵循SOP。

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實驗記錄的及時性與移動應用

從筆者經歷的ELN項目來看,相對于著重于實驗室管理功能的LIMS,ELN所面臨地記錄及時性的問題從來無法回避。數據完整性中的ALCOA原則中的C就是指的記錄的同步性。審計官看著實驗室電腦臺數不多,就會質問及時性的問題。紙質記錄縱為千夫所指,但對于實驗室操作臺邊的分析人員來說,仍然是攜帶方便,記錄簡易的重要生產工具。好比智能手機再方便,如果沒有4G信號,可能還比不上一臺普通的對講機。對每一個ELN終端配置臺式機顯然不現實,一來空間很緊張,不可能在每一個實驗操作場景下都預留臺式機的空間。用筆記本電腦則涉及到成本,充電,無線網絡等問題。此前也有項目嘗試采用配備超薄鍵盤的平板電腦。這些平板電腦都是觸摸屏設計,沒有鼠標接口。由此帶來的問題是實驗人員帶著手套在屏幕上點根本就不好使,多點觸摸屏無法感知。還有一個嚴重的問題是,由于制藥行業大部分cGMP相關軟件在IT技術上的更新都非常慢,絕大多數都沒有為觸摸屏去做適應性優化,包括不會根據屏幕的大小去自適應地調整界面布局,導致使用起來十分麻煩。雖然這是個移動化的時代,但是實驗室的移動應用還十分少見。

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從另一方面來說,側重于方法執行的LES系統本身不像研發型ELN那么容易受到質疑,畢竟,LES就是為方法執行和同步記錄而生的。不完成上一步的記錄,LES恐怕不會允許進行下一步的記錄。同時,這也要求在硬件上要盡量為實驗人員創造好的條件,以方便記錄。

儀器與SOP匹配

將SOP與其要求匹配的儀器或設備相關聯。例如,如果SOP要求稱重的精度達到5位小數,則在天平選擇時系統只會呈現符合精度要求的天平。

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全球化多站點部署

就QC用的ELN而言,國際上大的制藥企業幾乎都會選擇全球化的部署。我們所見市面上絕大多數的LES類產品都是客戶端服務器架構,也就是需要在終端計算機上安裝客戶端軟件。雖說CS架構的軟件客戶端可以采用Citrix 發布,但LES系統需要與本地的儀器數據做交互(既有直接讀取數據,也有需要對本地儀器數據文件做解析的情況),而采用Citrix發布的客戶端,其本質上客戶端軟件還是運行在服務器端,即便采用Citrix 的端口再映射技術,直連讀取數據也不免會出現延遲。對于需要從文件中解析數據的情況,數據解析服務的最佳實踐是將該解析服務器部署在數據產生地。由本地化的數據解析服務器將本地數據文件解析提取后,上傳至應用服務器或直接提供給LES客戶端??傊?,全球化部署模式會對軟件的架構提出更高的要求:系統的各個組件,既有集中部署的核心模塊,也要有能夠分布式部署的輔助單元。

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與其他系統的集成

一圖勝千言。這里需要說的是,對于非色譜類的儀器,由于種類非常復雜,雖說主流的SDMS自帶了常見的儀器數據解析模塊,但也只覆蓋了一部分。尤其是生化類的分析儀器,更新迭代非???,不斷有新的型號涌現。如今的SDMS,幾乎都淪為數據備份、和數據歸檔的工具。因此,絕大部分LES產品都自帶數據解析模塊,以應對各種復雜局面,而不通過SDMS。

當我們談QC ELN時我們會談些什么

LES在國外已經是眾多跨國藥企GMP QC實驗室的標配。隨著產品質量意識的提高,國內一些企業近年也紛紛采用了LES系統。除了專業的LES廠商,一些LIMS產品在其產品家族中增加了ELN模塊。研發型的ELN也不斷在其產品中增加方法執行的功能。市場上的產品百花齊放,但眼中所見大部分仍為胖客戶端(Thick client)的產品,筆者期待有更多瘦客戶端(Thin Client)產品涌現,這樣有利于多地點的統一部署,降低實施和驗證工作的負擔。LES在國內方興未艾,期待有更多制藥公司勇于采用新技術,提高合規意識,造良藥廣濟天下。

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